Ključne besede: napredovala jetrna bolezen; motnje arterijskega obtoka; ledvična odpoved; diagnostični kriteriji; presaditev jeter

Izvleček - Izhodišča. Hepatorenalni sindrom je pogost zaplet napredovale jetrne bolezni, za katerega so značilne motnje v arterijskem obtoku in ledvična odpoved. Izrazita arteriolarna vazodilatacija v področju splanhničnega obtoka povzroči zmanjšanje celotnega sistemskega žilnega upora in posledično arterijsko hipotenzijo. Razen v splanhničnem področju pride drugod v obtoku do vazokonstrikcije. Vazokonstrikcija v ledvicah povzroči zmanjšanje glomerularne filtracije.

Zaključki. Diagnozo HRS postavimo z izključitvijo drugih vzrokov ledvične odpovedi. Prognoza bolnikov s HRS je zelo slaba. Najboljši način zdravljenja je presaditev jeter, vendar jo je zaradi kratkega preživetja bolnikov, predvsem tistih s hitro napredujočo obliko HRS, težko uresničiti. V zadnjih letih dajejo obetavne rezultate novi načini zdravljenja, kot sta uporaba sistemskih vazokonstriktorjev in uvedba transjugularnega intrahepatičnega portosistemskega šanta (TIPS). Obe vrsti zdravljenja nista uporabni le kot premostitev do presaditve jeter, ampak tudi pri bolnikih, ki niso kandidati za presaditev.

Uvod

Hepatorenalni sindrom (HRS) je ledvična odpoved, ki je posledica motene jetrne funkcije bodisi zaradi napredovale kronične jetrne bolezni bodisi zaradi akutne jetrne odpovedi. Nastane zaradi spremenjene sistemske hemodinamike in nezadostne avtoregulacije ledvičnega pretoka. Najpogosteje spremlja končno stopnjo jetrne ciroze, predstavlja njen najresnejši zaplet in ima od vseh zapletov te bolezni najslabšo prognozo. Ker nimamo metode, s katero bi hepatorenalni sindrom na enostaven način ločili od drugih vzrokov akutne ledvične odpovedi, lahko diagnozo postavimo le z izključevanjem oz. izpolnjevanjem kriterijev, ki jih je določilo mednarodno združenje za proučevanje ascitesa International Ascites Club (1, 2).

Način nastanka

Mehanizem nastanka hepatorenalnega sindroma nam je v zadnjih letih razumljivejši. Hipotezo o neposrednem vplivu jeter na delovanje ledvic (t. i. hepatorenalni refleks) so že pred časom opustili. Danes klinični patofiziologi menijo, da je okrnjena ledvična funkcija predvsem posredna posledica vpliva napredovale jetrne bolezni na zmanjšanje ledvičnega pretoka (3, 4).

Tab. 1. Glavni diagnostični kriteriji HRS po definiciji International Ascites Club.

Za diagnozo HRS je potrebno zgolj izpolnjevanje glavnih kriterijev

Vzroki za zmanjšan pretok skozi ledvice so:
- Zmanjšan ledvični perfuzijski tlak, ki je posledica znižanega srednjega arterijskega in povišanega ledvičnega venskega tlaka. Znižan srednji arterijski tlak pri bolniku z napredovalo jetrno boleznijo je posledica zmanjšanega sistemskega žilnega upora (3, 5, 6). Vzrok temu je dilatacija arteriol v splanhničnem področju, do katere pride zaradi povečane količine vazodilatatornih snovi v obtoku jetrnega bolnika (npr. dušikovega oksida) ter zaradi zmanjšanega učinka vazokonstriktornih snovi na splanhnično žilje (4, 7-9). Povišanje tlaka v ledvičnem venskem žilju je posledica ascitesa, ki pritiska na spodnjo veno kavo in ovira odtok krvi iz ledvic (8).
- Kompenzatorni vazokonstriktorni mehanizmi. Baroreceptorji v osrednjem arterijskem žilju namreč zaznajo znižani sistemski arterijski tlak. Aktivaciji baroreceptorjev sledi povečan vpliv simpatičnega živčevja na ožilje, spodbujeno je izločanje vazopresina in delovanje sistema renin - angiotenzin (10, 11). Vazopresin in angiotenzin sta splošno znana vazokonstriktorja, ugotavljajo pa tudi povečane serumske koncentracije manj znanih vazokonstriktornih snovi, na primer endotelina, ki ga izloča endotelij splanhničnega žilja (9). Kljub delovanju vazokonstriktornih mehanizmov organizmu ne uspe pomembno povečati celotnega žilnega upora in s tem sistemskega arterijskega tlaka, pride pa do vazokonstrikcije ledvičnega žilja, kar dodatno zmanjša ledvični pretok (8).
- Nezadostno lokalno izločanje vazodilatatornih snovi v ledvicah (prostaglandinov, dušikovega oksida). Za bolnike z napredovalo jetrno cirozo je sicer značilna povečana tvorba vazodilatatornih snovi v ledvicah. Ledvični prostaglandini imajo v normalnih fizioloških pogojih majhen vpliv na ledvični pretok, pri bolnikih z napredovalo jetrno cirozo pa lahko s svojim lokalnim vazodilatatornim delovanjem normalizirajo glomerulno filtracijo in diurezo (12). Hepatorenalni sindrom se razvije, ko se ledvični vazodilatatorni mehanizmi izčrpajo in ne zmorejo nevtralizirati povečanih sistemskih vazokonstriktornih učinkov na ledvično žilje (13, 14).

Klinična slika

Sprva je bil hepatorenalni sindrom opisan pri bolnikih s hitro napredujočo ledvično insuficienco, ki vodi do smrti v nekaj dneh do nekaj tednih. Novejše raziskave kažejo, da imamo pravzaprav dve, glede poteka različni obliki hepatorenalnega sindroma (15).
Tip I z naglim slabšanjem ledvične funkcije - ko vrednost očistka kreatinina pade na polovico do ravni, nižje od 20 mL/min, oz. se koncentracija serumskega kreatinina podvoji do iznad 220 umol/L v manj kot dveh tednih. Pri polovici bolnikov ne najdemo sprožilnega dejavnika za nastanek, pri polovici pa so vzrok bakterijska okužba (HRS nastane pri 15% bolnikov z ascitesom in ob tem spontanim bakterijskim peritonitisom) (16,17), po popolni razbremenilni paracentezi ascitesa brez nadomestitve albuminov (18, 19) ali po krvavitvi v prebavila. Hepatorenalni sindrom tipa I ima od vseh zapletov jetrne ciroze najslabšo prognozo, nezdravljeni bolniki pa v povprečju preživijo le dva tedna (15).

Sl. 1. Časovni potek cirkulatornih, nevrohumoralnih in ledvičnih funkcionalnih motenj pri cirozi jeter: SŽS - simpatični živčni sistem, RAAS - renin-angiotenzin-aldosteron sistem, ADH - antidiuretični hormon

Tip II - zanj je značilno zmerno in stabilno zmanjšanje glomerulne filtracije (serumski kreatinin ni višji od 180 umol/L), bolniki pa imajo relativno ohranjeno jetrno funkcijo. Njihovo pričakovano preživetje je daljše kot pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom tipa I, toda krajše kot pri bolnikih s cirozo in ascitesom brez ledvične insuficience, znaša pa nekaj mesecev (1).

Zdravljenje

Medikamentno zdravljenje
Za zdravljenje hepatorenalnega sindroma so preizkusili različna zdravila, ki jih po učinku lahko razdelimo v dve skupini - ledvične vazodilatatorje in sistemske vazokonstriktorje.

Ledvični vazodilatatorji
Pri zdravljenju s prostaglandini, ki naj bi znižali znotrajledvično žilno rezistenco, niso zaznali izboljšanja ledvične funkcije, ne glede na kakšen način so jih uporabili: intravenozno, intraarterijsko v renalno arterijo ali peroralno (20). Tudi pri zdravljenju z dopaminom v renalnih vazodilatatornih odmerkih so pokazali le blago povečanje ledvičnega pretoka, ki pa ni vplivalo na večjo glomerulno filtracijo (21).

Sistemski vazokonstriktorji
Čeprav se zdi uporaba V1 vazopresinskih receptorskih agonistov pri ledvični insuficienci, ki je posledica vazokonstrikcije ledvičnega žilja, paradoksna, so rezultati takega zdravljenja obetavni. Za zdaj ne poznamo selektivnih vazokonstriktorjev, ki bi vplivali le na splanhnične arterije, ne pa tudi na V1 receptorje žilja drugod po telesu in tako ne bi povzročali ishemičnih stranskih učinkov. Kljub temu je njihov vpliv na ledvično žilje zanemarljiv. Ko povečamo žilni upor v področju splanhnika, zmanjšamo za ledvični pretok škodljivo kompenzatorno povečano delovanje sistemskih vazokonstriktornih mehanizmov. V prvih raziskavah so uporabili ornipresin in dosegli ugodne rezultate (22). Prišlo je do povečanja sistemske žilne upornosti, zmanjšanja minutnega volumna srca in zavrtja delovanja simpatika ter sistema renin-angiotenzin. Posledično se je povečal ledvični pretok in očistek kreatinina (23).
Ker imajo manj stranskih učinkov od ornipresina, v zadnjem času uporabljamo druge vazopresinske analoge, kot sta terlipresin in midodrin (24). Še boljše rezultate kot s samim vazokonstriktorjem so v raziskavi dosegli s kombinacijo vazokonstriktorja s humanimi albumini, s katerimi povečamo efektivni volumen plazme. T ko zdravljenje so pričeli s terlipresinom v odmerku 0,5 mg/4h i. v., nato so odmerek, če ni bilo izboljšanja (padec kreatinina vsaj za 110 umol/L), povečevali vsake tri dni po 0,5 mg do 2 mg/4h. Bolnik je poleg tega prvi dan dobil humane albumine v odmerku 1g/kg telesne teže, v naslednjih dneh pa 20 do 40 mg/dan. Zdravljenje je trajalo do izboljšanja - padec kreatinina pod 130 umol/L - oziroma najdlje 15 dni. Tudi po zaključku tovrstnega zdravljenja se je izboljšana ledvična funkcija večinoma ohranila, kar je omogočilo, da so bolnike pripravili na presaditev jeter (25).

Portosistemski šanti
V zadnjih letih daje nekirurška vstavitev transjugularne intrahepatične portosistemske opornice (TIPS-a) možnost, da napravimo portosistemski obvod z manjšim tveganjem tudi pri bolnikih z napredovalo jetrno boleznijo. TIPS pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom izboljša ledvično funkcijo, ker zavre za ledvice škodljivo spodbujeno vazokonstriktorno delovanje simpatičnega živčnega sistema in osi renin - angiotenzin ter s tem izboljša ledvični pretok (26, 27). Vendar lahko tudi vstavitev TIPS-a poslabša osnovno jetrno bolezen - zaradi proste poti nevrotoksičnih snovi mimo jeter povzroči kronično hepatično encefalopatijo, poleg tega pa poveča tveganje za septikemijo. Do izboljšanja ledvične funkcije ne pride neposredno po vstavitvi TIPS-a, ampak včasih šele po nekaj tednih. Nedavno objavljeni rezultati zdravljenja hepatorenalnega sindroma z vstavitvijo TIPS-a kažejo, da lahko tako izboljšamo delovanje ledvic tudi na daljši rok (6 do 18 mesecev) (28).
Ker je vstavitev TIPS-a pogosto povezana z resnimi stranskimi učinki, bo treba vlogo tovrstne terapije na preživetje bolnikov s hepatorenalnim sindromom proučiti s kontroliranimi prospektivnimi raziskavami. Po nam znani literaturi tudi nimamo raziskav, ki bi primerjale učinke TIPS-a in farmakološkega zdravljenja na preživetje bolnikov.

Dializa
Ker so v ozadju hepatorenalnega sindroma sistemske hemodinamske spremembe, ki so povezane z jetrnim odpovedovanjem, brez boljšega delovanja jeter ni mogoče pričakovati izboljšanja ledvičnega delovanja. Zato zdravljenje s pomočjo hemodialize, razen v posebnih primerih, ni smiselno. Poleg tega so zapleti tovrstnega zdravljenja pri napredovalih jetrnih bolnikih številnejši. Pogostejša so hipotenzivna stanja, okužbe in spontane krvavitve zaradi dodatnega poslabšanja hemostaze. Manj hemodinamskih motenj imajo bolniki, pri katerih uporabimo kontinuirano arteriovensko hemofiltracijo (29).
Zdravljenje s hemodializo je upravičeno kot premostitev le pri bolniku, ki se mu je razvil hepatorenalni sindrom, ko čaka na skorajšnjo presaditev jeter, ali pri bolnikih, pri katerih je ledvična odpoved posledica kombinacije hepatorenalnega sindroma in ledvičnega vzroka (30).

Presaditev jeter
Hepatorenalni sindrom je funkcionalna motnja delovanja ledvic, ki je etiopatogenetsko povezana z napredovalo jetrno boleznijo. Presaditev jeter je edini način zdravljenja, s katerim spet vzpostavimo normalno jetrno in posledično tudi ledvično funkcijo. Glavni problem pri tem je naglo poglabljanje ledvične odpovedi, ki lahko prepreči pripravo bolnika na presaditev jeter. Poleg učinkovitega zdravljenja, ki bi podaljšalo preživetje in omogočilo presaditev jeter, je treba prepoznati skupine bolnikov s povečanim tveganjem za nastanek hepatorenalnega sindroma in jih pospešeno pripraviti na presaditev jeter.

Tab. 2. Dejavniki povečane ogroženosti za nastanek hepatorenalnega sindroma pri bolnikih z jetrno cirozo in ascitesom.

Neposredno po presaditvi pride pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom pogosteje do prehodnega poslabšanja delovanja ledvic, zato potrebuje perioperativno dializno zdravljenje 35% bolnikov (sicer pa le 5% jetrnih transplantirancev) (31).
Bolniki s hepatorenalnim sindromom imajo po presaditvi jeter tudi sicer več zapletov kot ostali bolniki z napredovalo jetrno cirozo. Zato preživijo po posegu v enotah intenzivne terapije dalj časa (32). Kljub temu je njihovo dolgoročno preživetje dobro - tri leta po posegu znaša več kot 60% (kar pa je manj od 70-80% pri običajnih presaditvah jeter) (33, 34).

Preventiva hepatorenalnega sindroma
Spontani bakterijski peritonitis je pogost zaplet napredovale jetrne ciroze z ascitesom. Pri tretjini bolnikov s to okužbo
kljub uspešnemu antibiotskemu zdravljenju pride do ledvične odpovedi (16). Najverjetneje jo povzroči povečana koncentracija vnetnih mediatorjev, ki delujejo vazodilatatorno in dodatno zmanjšajo sistemsko vaskularno rezistenco (17). Kot kažejo rezultati nedavno objavljenih prospektivnih raziskav, lahko pri bolnikih s spontanim bakterijskim peritonitisom, ki jih zdravimo poleg antibiotikov še z dodajanjem albuminov, uspešno preprečimo nastanek hepatorenalnega sindroma in znižamo smrtnost. Poročajo, da se je hepatorenalni sindrom razvil pri 30% bolnikov s spontanim bakterijskim peritonitisom, ki so bili le na antibiotskem zdravljenju, in samo pri 10% tistih, ki so prejemali še albumine (1,5 g/kg i. v. ob diagnozi okužbe in 1g/kg po 48 h) (35).

Sklep

Hepatorenalni sindrom je najresnejši zaplet napredovale kronične jetrne bolezni, nastane pa lahko tudi pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo. Nastala ledvična odpoved je rezultat prepletenih lokalnih ledvičnih in sistemskih hemodinamskih sprememb, ki so povezane z jetrno okvaro. Zdravljenje, usmerjeno izključno k ledvični odpovedi, zato ni uspešno. Presaditev jeter je trenutno edina metoda, ki tovrstnim bolnikom omogoča dolgoročno preživetje.
Pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom tipa I je težava v hitrem poglabljanju ledvične odpovedi, ki zahteva pospešeno pripravo na presaditev jeter, za premostitev do posega pa vazokonstriktorno medikamentozno zdravljenje z dodajanjem albuminov oziroma vstavitev TIPS-a. Kot kaže, obe vrsti zdravljenja lahko podaljšata preživetje tudi bolnikom, ki nimajo pogojev za presaditev jeter. Da bi ju lahko uvedli med rutinske načine zdravljenja, bodo potrebne dodatne prospektivne raziskave o njunem vplivu na preživetje bolnikov s HRS.

Literatura

1. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164-76.
2. Gines P, Schrier RW. Hepatorenal syndrome and renal dysfunction associated with liver disease. In: Schrier RW, Gottschalk CW eds. Diseases of the kidney, 6th ed. Boston: Little Brown and Company, 1997; 2099-127.
3. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M et al. Peripheral arterial vasodilatation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: 1151-7.
4. Schrier RW, Neiderberger M, Weigert A, Gines P. Peripheral arterial vasodilatation: determinant of functional spectrum of cirrhosis. Semin Liver Dis 1994; 14: 14-22.
5. Abelman WH. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a historical perspective. Hepatology 1994; 20: 1356-8.
6. Gines P, Schrier RW. The arterial vasodilatation hypothesis of ascites formation. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell Science, 1999; 411-30.
7. Martin PY, Gines P, Schrier RW. Nitric oxide as a mediator of hemodynamic abnormalities and sodium and water retention in cirrhosis. N Engl J Med 1998; 339: 533-41.
8. Bosch J, Garcia-Pagan JC. The splanhnic circulation in cirrhosis. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell Science, 1999; 330-50.
9. Moller S, Gulberg V, Henriksen JH, Gerbes AL. Endothelin-1 and endothelin-3 in cirrhosis: Relation to systemic and splanhnichaemodynamics. J Hepatol 1995; 23: 135-44.
10. Henriksen JH. Cirrhosis: ascites and hepatorenal syndrome; recent advances in pathogenesis. J Hepatol 1995; 23: Suppl 1: 25-30.
11. Wong PY, Caroll RE, Lipinsky TL, Capone RR. Studies on the renin-angiotensin-aldosterone system in patients with cirrhosis and ascites: results of saline and albumin infusion. Gastroenterology 1979; 77: 1171-6.
12. Moore K, Ward PS, Taylor GW, Williams R. Systemic and renal production of thromboxane A2 and prostacyclin in decompensated liver disease and hepatorenal syndrome. Gastroenterology 1991; 100: 1069-77.
13. Mirouze D, Zipser RD, Reynolds TB. Effect of inhibitors of prostaglandin synthesis on induced diuresis in cirrhosis. Hepatology 1983; 3: 50-5.
14. Arieff AI, Chidsey CA. Renal function in cirrhosis and the effect of prostaglandin A1. Am J Med 1974; 56: 695-703.
15. Bataller R, Gines P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liv Dis 1997; 3: 233-46.
16. Follo A, Llovet JM, Navasa M et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495-501.
17. Navasa M, Follo A, Filella X et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis: relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998; 20: 819-24.
18. Arroyo V, Sort P, Gines P, Planas R. Treatment of ascites by paracentesis. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell Science, 1999; 463-79.
19. Gines P, Tito LI, Arroyo V et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988; 84: 1493-502.
20. Arroyo V, Bataller R, Guevara M. Treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. In: Arroyo V, Gines P, Rodes J, Schrier RW eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Malden: Blackwell Science, 1999: 522-37.
21. Barnardo E, Baldus WP, Maher FT. Effects of dopamine on renal function in patients with cirrhosis. Gastroenterology 1970; 58: 524-31.
22. Lenz K, Hornatgl H, Druml W et al. Ornipressin in the treatment of functional renal failure in decompensated liver cirrhosis. Gastroenterology 1991; 101: 1060-7.
23. Gulberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Ornipressin for treatment of hepatorenal syndrome (HRS) type I: Results of long-term therapy or retreatment. Hepatology 1999; 30: 870-5.
24. Ganne-Carrie N, Hadengue A, Mathurin P, Durand F, Erlinger S, Benhamou JP. Hepatorenal syndrome: Long-term treatment with terlipressin as a bridge to liver transplantation. Dig Dis Sci 1996; 41: 1054-6.
25. Uriz J, Gines P, Cardenas A et al. Terlipressin plus albumin infusion: An effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000; 33: 43-8.
26. Guevara M, Gines P, Bandi JC et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome. Effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology 1998; 27: 416-22.
27. Sturgis TM. Hepatorenal syndrome: Resolution after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 241-3.
28. Brensing KA, Textor J, Perz J et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000; 47: 288-95.
29. Epstein M, Perez GO, Bedoya LA et al. Continuous arterio-venous ultrafiltration in cirrhotic patients with ascites or renal failure. Int J Artif Organs 1986; 9: 253-6.
30. Epstein M. Hepatorenal syndrome: Emerging perspectives. Semin Nephrol 1997; 17: 563-75.
31. Running TC, Brown MR, Swygert TH et al. Perioperative renal function in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Transplantation 1991; 51: 422-7.
32. Rimola A, Gavaler JS, Schade RR et al. Effects of renal impairment on liver transplantation. Gastroenterology 1987; 93: 148-56.
33. Gonwa TA, Morris CA, Goldstein RM et al. Long term survival and renal function following liver transplantation in patients with and without hepatorenal syndrome - experience in 300 patients. Transplantation 1991; 51: 428-30.
34. Gonwa TA, Klintmalm GB, Jennings LS et al. Impact of pretransplant renal function on survival after liver transplantation. Transplantation 1995; 59: 361-5.
35. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: 403-9.